146939-27-7 齐拉西酮

齐拉西酮

英文名称:ziprasidone
CAS:

146939-27-7

分子式:C21H13ClD8N4OS
精选商品
  • 化合物简介
  • 基本信息
  • 编号系统
  • 物化性质
  • 安全信息
  • 生产方法及用途
  • MSDS
  • 图谱
  • 海关数据

齐拉西酮简介

Ziprasidone (marketed as Geodon, Zeldox by Pfizer and Zipwell by Actavis) was the fifth atypical antipsychotic to gain approval (February 2001) in the United States. It is approved by the U.S. Food and Drug Administration (FDA) for the treatment of schizophrenia, and acute mania and mixed states associated with bipolar disorder. Its intramuscular injection form is approved for acute agitation in schizophrenic patients for whom treatment with just ziprasidone is appropriate. Ziprasidone is also used off-label for depression, bipolar maintenance, and PTSD.
The oral form of ziprasidone is the hydrochloride salt, ziprasidone hydrochloride. The intramuscular form, on the other hand, is the mesylate salt, ziprasidone mesylate trihydrate, and is provided as a lyophilized powder.

齐拉西酮基本信息

中文名称 齐拉西酮 英文名称 ziprasidone
中文别名

齐哌西酮; 5-(2-(4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)乙基)-6-氯-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮;

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英文别名

ziprazidone; ziprasidonum; Ziprasidone; UNII-6UKA5VEJ6X; Ziprasidone [INN:BAN]; ziprasidona; Geodon; Zeldox; 5-[2-[4-(1,2-benzothiazol-3-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydroindol-2-one;

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CAS号 146939-27-7 分子式 C21H13ClD8N4OS
分子量 420.98500 精确质量 420.16300
PSA 76.71000 LOGP 3.94990

齐拉西酮编号系统

UNII 6UKA5VEJ6X

齐拉西酮物化性质

外观与性状:
黄褐色固体
密度:
1.369 g/cm3
沸点:
554.8ºC at 760 mmHg
熔点:
213-215°C
闪点:
289.3ºC
折射率:
1.681

安全信息

RTECS号:
JR6475000
安全说明:
S26; S36/37/39; S45
危险类别码:
R22; R34; R50/53; R20/21/22
WGK Germany:
2
海关编码:
29211980
危险品运输编码:
UN 3259 8/PG 3
危险类别:
8
包装等级:
II
危险品标志:
C; N

生产方法及用途

生产方法

1. 6-氯-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(I)和溴乙酸在多聚磷酸作用下,进行酰化反应,得到化合物(Ⅱ)。再和三乙基氢化硅及三氟乙酸,在室温下搅拌,得到化合物(Ⅲ)。最后和N-(3-苯并异噻唑基)哌嗪,在含碳酸钠的MIBK中反应。得到产物。
2. 2,5-二氯-4-甲基/硝基苯的制备在反应瓶中加入浓硫酸24ml和冰醋酸10ml,搅拌下用冰水浴冷却至1
0 oC,在10oC下一次性加入2,5-二氯甲苯18.7g(0.116mol),再在搅拌下于10oC滴加浓硫酸8.2ml和70%硝酸8.2ml的混合物(预先冷却后加入).10min内滴加完.滴毕,反应混合物慢慢升至室温,于室温下搅拌反应2h.然后将反应混合物冷至10oC(在冰浴冷却下),加入冰和二氯甲烷,静置分层,水层用二氯甲烷提取,合并有机层,用水洗涤2次,再用饱和的NaHCO3水溶液洗涤2次,用盐水洗涤1次.用无水MgSO4干燥,过滤,滤液在真空下蒸除溶剂,剩余物(粗品2,5-二氯-4-甲基/硝基苯)用异丙醇30ml结晶,得亮黄色固体2,5-二氯-4-甲基/硝基苯13.4g,收率56%.
3. 2,5-二氯-4-(2-二甲基氨基乙烯基)-硝基苯的制备在反应瓶中加入上步反应制备的化合物2,5-二氯-4-甲基/硝基苯50g(0.24mol)、四氢呋喃(THF)200ml和叔丁氧基-双(二甲基氨基)甲烷63.3g(0.364mol),搅拌加热至回流,搅拌回流反应8h.将反应混合物冷却至室温,在搅拌下慢慢倾倒入己烷3000ml中,析出固体,过滤,得暗红色固体2,5-二氯-4-(2-二甲基氨基乙烯基)-硝基苯,经干燥得量为36.9g,收率58%,mp173~175oC.
4. 2,5-二氯-4-(2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙烯基)硝基苯的制备在反应瓶中加入上步反应产物2,5-二氯-4-(2-二甲基氨基乙烯基)-硝基苯15g(0.057mol)、4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-哌嗪18.9g(0.086mol)和乙酸150ml,在室温下和N2保护下搅拌反应过夜.在搅拌下将浆状反应液倾倒入己烷300ml和异丙醇300ml的混合溶剂中,析出固体,过滤.滤饼用己烷洗涤,抽干,干燥,得砖红色固体2,5-二氯-4-(2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙烯基)硝基苯23.4g,收率93%,mp194~19
5 oC.5. 2,5-二氯-4-(2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基)硝基苯的制备在反应瓶中加入上步制备的烯胺2,5-二氯-4-(2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙烯基)硝基苯22.5g(0.052mol)、1,2-二氯乙烷(1,2-DCE)340ml和乙酸17.8ml,在N2保护下搅拌分批加入三乙酰氧氢硼化钠21.9g(0.100mol),然后在室温下(N2保护)搅拌反应过夜.向反应混合物中加入碳酸钠水溶液,再加入乙酸乙酯300ml,充分搅拌后静置分层.水层用乙酸乙酯提取2次.合并有机层,依次用水洗、盐水洗,无水MgSO4干燥,过滤,滤液降温析晶(或适当浓缩到有少量固体析出后降温析晶),过滤,滤饼用乙腈重结晶,过滤,干燥,得2,5-二氯-4-(2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基)硝基苯16.14g,收率71%,mp153~157oC.
6. 5-氯-4-(2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基) -1-哌嗪基]乙基)-2-(双-(甲氧羰基)甲基)-硝基苯的制备在反应瓶中加入上步制备的化合物2,5-二氯-4-(2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基)硝基苯2.4g(5.5mol)、丙二酸二甲酯1.8g(13.7mol)和N-甲基吡咯烷(NMB)24ml,搅拌,用N2将混合液鼓泡,以除去氧气(鼓泡吹15min).一次性向该溶液中加入粉状KOH0.77g(13.7mol),加热至40~45oC,在该温度下保温搅拌反应5h.冷却至室温,加乙酸乙酯稀释,充分搅拌后,反应液用饱和氯化铵水溶液洗涤,然后用盐水洗涤.分取有机层,用无水MgSO4干燥.过滤,滤液蒸除溶剂,剩余物经快速硅胶柱色谱纯化[洗脱剂:乙酸乙酯/己烷(体积比4
:6)], 得亮黄色固体5-氯-4-(2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基) -1-哌嗪基]乙基)-2-(双-(甲氧羰基)甲基)-硝基苯1.32g,收率45%,mp128~131oC.
7. 5-(2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基)-4-氯-2-硝基苯乙酸的制备在反应瓶中加入上步制备的化合物5-氯-4-(2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基)-2-(双-(甲氧羰基)甲基)-硝基苯4.4g(8.3mol)和3mol/L盐酸90ml,搅拌加热至回流,搅拌回流反应20h.冷却至析出沉淀完全,过滤,滤饼于真空下干燥,得5-(2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基)-4-氯-2-硝基苯乙酸4g,收率95%,mp209~212oC.
8. 5-[2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(齐拉西酮)的合成在反应瓶中加入甲醇62ml,搅拌下冷至-1
0 oC,在N2保护下#慢慢滴入亚硫酰氯(SOC
l2)1ml(13.5mol),滴毕,一次性加入上步反应产物5-(2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基)-4-氯-2-硝基苯乙酸固体4g(一批量)(8.7mmol).移去冷却浴,将混合物加热至回流,搅拌回流反应3h.真空下蒸除反应液中甲醇,剩余物加入乙酸乙酯和碳酸钠水溶液,搅拌充分后静置分层,水溶液层用乙酸乙酯提取2次.合并有机层,用盐水洗涤,无水MgSO4干燥,过滤,滤液蒸除溶剂,得5-(2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基)-4-氯-2-硝基苯乙酸酯的油状物3g,收率94%,直接用于下述反应.在反应瓶中加入上述制备的5-(2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基)-4-氯-2-硝基苯乙酸酯的油状物2.4g(5mmol)、四氢呋喃(THF)24ml和乙醇24ml,搅拌溶解,加入水16ml和连二亚硫酸钠(Na2S2
O4)2.03g(11.6mmol),将混合物加热至回流,搅拌回流反应10min后,固体物已溶解,再向反应混合物加入连二亚硫酸钠1.3g(7.5mmol)和水适量,将反应混合物置于蒸汽浴加热搅拌反应4h.冷却,加入6mol/L盐酸8.4ml,反应混合物再搅拌加热反应15min,(于蒸汽浴中加热).用Na2CO3将反应混合物调至碱性,析出固体过滤,滤饼用四氢呋喃重结晶得5-[2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(齐拉西酮)0.8g,收率约40%.将齐拉西酮(游离碱)按常法用HCl气体的无水乙醇溶液或乙醚溶液处理即可制得其盐酸盐.

用途

一种非典型抗精神病药。

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齐拉西酮
CAS号:146939-27-7 分子式:C21H13ClD8N4OS 分子量:420.98500

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