西多福韦

生产方法

1.将1-(2,3-二羟基丙基)胞嘧啶溶于磷酸三乙酯，在搅拌下加入ClCH2P(O)Cl2,搅拌，再加入乙醚，过滤收集沉淀，用乙醚洗涤、真空下干燥。然后溶于水，回流。用三乙胺中和，在真空下蒸出溶剂，得到的物质溶于水，用辛酰化的硅胶进行柱层析，用碳酸氢三乙胺盐的缓冲溶液为洗脱剂，洗至盐完全移出。再用含甲醇的该缓冲溶液为洗脱剂洗脱，洗脱液合并，减压蒸出溶剂。加入氢氧化钠溶液，用阳离子交换树脂中和。经过滤、蒸出溶剂。得到的物质用柱层析进行分离，得到产物。
2.从(R)-2,3-O-亚异丙基丙三醇为原料，总收率可达18％。其9步合成路线中关键的一步是胞嘧啶和丙三醇衍生物的缩合，然后加氢还原和水解得到产物。
3.按文献[12,15,16,21]的方法进行制备与合成；即以（S）-2，3-缩亚异丙基甘油醛为起始原料，经还原、酰化、缩合、水解、醚化、酯交换、脱三苯甲基保护、水解、脱苯甲酰基保护、酸化等反应制得昔多呋韦（0
38）。
（1）（S）-2，3-缩亚异丙基甘油醇（038
-1）的制备在反应瓶中加入（S）-2,3-缩亚异丙基甘油醛46.3g(356mmol)和甲醇470ml,搅拌下分次加入硼氢化钠23.2g(0.613mol),加毕,于室温下搅拌反应12h.过滤,滤液减压浓缩,剩余物用二氯甲烷提取3次,合并有机相,无水Na2SO4干燥,过滤,滤液减压浓缩,得淡黄色油状物038-
1 41.7g,收率88.7%(质量分数).
(2)(R)-2,3-缩亚异丙基甘油醇甲烷甲磺酰酯(038
-2)的制备在反应瓶中加入上步制备的化合物038-
1 5g(38mmol)和二氯甲烷5ml,搅拌溶解,于冰浴冷却下搅拌滴加三乙胺[(Et)3N]8ml(5.8g,57.46mmol).滴加毕,搅拌10min,再慢慢在搅拌下滴加甲磺酰氯[4.3g(38mmol)]甲烷(5ml)液,滴完.滴毕,继续搅拌反应4h.撤去冰浴,加水20ml,充分搅拌后静置分层,分取有机相,依次用饱和NaHCO3水溶液洗,水洗涤3次,再用饱和氯化钠水溶液洗涤,无水Na2SO4干燥,过滤,滤液减压浓缩,得淡黄色油状物8.42g,收率98%.
(3) 苯甲酰胞嘧啶（038
-3）的制备在反应瓶中加入胞嘧啶1
0 g(90.09mmol)、吡啶800ml,搅拌1h.慢慢滴加苯甲酰氯[19g(135.2mmol)]的吡啶(20ml)溶液,滴毕,继续在室温搅拌反应5h.过滤,抽干,得白色固体038-
3 15.1g,收率78%,mp26
3 oC分解.(4)(S)-N1-[2,3-O-缩亚异丙基-2,3-(二羟基)甘油醇]-N4-苯甲酰胞嘧啶(038
-4)的制备在反应瓶中加入上步制备的化合物038-
3 3g(13.95mmol)、DMSO 30ml,搅拌至半透明状,升温至15
0 oC ,加入叔丁醇钾2.34g(0.205mmol),再滴加化合物038-
2 3.16g(14mmol)溶于二氯甲烷10ml溶液,在同温度下搅拌反应2h.降至室温,加入二氯甲烷20ml,搅拌充分后静置分层,分去水相,取有机相用无水Na2SO4干燥,过滤,滤液减压浓缩,得淡黄色固体038-
4 2.10g,收率45.6%,mp193~194 oC .
(5) (S)-N1-[2,3-(二羟基)甘油醇]-N4-苯甲酰胞嘧啶(038
-5)的制备在反应瓶中加入上步制备的化合物038-
4 2.1g(6.3mmol)和甲醇15ml,拌溶解,加入浓盐酸5ml,室温搅拌反应3h.产生大量白色固体,过滤,滤饼用少量甲醇洗涤,6
0 oC 下干燥,得白色固体038-
5 1.69g,收率93%,mp190~192 oC .
(6).(S)-N1-[(3-三苯甲基-2-羟基)甘油醇]-N4-苯甲酰胞嘧啶(038
-6)的制备在反应瓶中加入上步制备的化合物038-
5 1.69g(5.84mmol)、吡啶（Py）8.8ml,拌溶解,升温至12
0 oC .在该温度下和搅拌下加入三苯甲基氯2.25g(8.13mmol)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)88mg(0.7mmol),在同温度下搅拌反应15h.降至室温,将反应液中吡啶减压蒸除,加入二氯甲烷10ml,充分振摇溶解,依次用3.3mol/L盐酸水溶液洗,水洗3次,再用饱和NaCl水溶液洗涤,取有机相用无水Na2SO4干燥,过滤,滤液减压浓缩,得白色固体038-
6 2.64g,收率81.9%,mp122~124 oC .
(7).(S)-N1-[(3-三苯甲基-2-乙基膦酸甲氧基)甘油醇]-N4-苯甲酰胞嘧啶(038
-7)的制备在反应瓶中加入上步制备的化合物038-
6 0.5g(0.94mmol)和无水乙腈6ml,搅拌下加入二乙基[(对甲苯磺酸)甲基]膦酸酯(I)0.48g(1.5mmol)和K2CO
3 0.2g,于6
0 oC 搅拌反应12h.过滤,除去不溶物,加入水5ml和乙酸乙酯10ml,充分搅拌或振摇后倒入分液漏斗静置分层,分取有机相用饱和NaHCO3水溶液洗涤,用水洗涤2次,有机相用无水Na2SO4干燥,过滤,滤液减压浓缩得黏稠状液体产物038-
7 3.75g,未进一步纯化,直接用于下一步反应.
(8).(S)-N1-[(3-羟基-2-乙基膦酸甲氧基)甘油醇]-N4-苯甲酰胞嘧啶（038
-8）的制备在反应瓶中加入上步制备的化合物038-7粗品3.75g(5.5mol)、三氯甲烷30ml,搅拌下再加入三氟乙酸20ml,在室温下搅拌反应5h.反应毕,用饱和NaHCO3水溶液调至PH7,用二氯甲烷提取,分去水相,有机相用无水Na2SO4干燥,过滤,滤液减压浓缩,得黏稠状液体产物 038-
8 2.75g,无需纯化,直接用于下步反应.
(9).(S)-N1-[(3-羟基-2-膦酸甲氧基)甘油醇]-N4-苯甲酰胞嘧啶(038
-9)的制备在反应瓶中加入上步制备的化合物038-
8 2.75g(6.25mmol)(粗品)、二氯甲烷15ml,于室温搅拌30min.加入三甲基溴硅烷2.86g(3.6mmol),室温下搅拌反应18h.将反应液减压浓缩至干,剩余物加乙醇40ml和水10ml混合,再搅拌5h.产生大量固体,过滤,干燥,得白色固体038-
9 1.29g,收率68%(以化合物038-7计,3步收率),mp184~18
6 oC .(10)[[(1S)-2-(4-氨基-2-氧代-1(2H)-嘧啶基)-1-(羟甲基)乙氧基]甲基]酸(昔多呋韦)038的合成在反应瓶中加入上步制备的化合物038-
9 1.29g(3.36mmol)和浓氨水5ml,于室温搅拌反应3h,应毕,将反应液减压浓缩得白色固体,加水3ml溶解,慢慢在搅拌下加入浓盐酸调至PH3.5,室温搅拌反应5h.减压浓缩得白色固体0.82g,用甲醇重结晶,得白色固体0.66g,收率84%,mp261 oC (分解)。

用途

本品为开环核苷酸类似物,是抗巨细胞病毒(CMV)新药,对人CMV很强的抑制作用,活性是更昔洛韦(Ganciclovir)的10余倍;对其他疱疹病毒,如I型和II型单纯疱疹病毒(HSV-I)、HSV-II)、水痘-带疹病毒(VZV)、E-B病毒、疱疹6型病毒(HHV
-6)、腺病毒及人乳头瘤状病(HPV)亦有很强的活性.本品与膦甲酸钠(Foscanet sodium)、阿昔洛韦(Aciclovir)以及齐多夫定(Zidovudine)合用有加成或协同效应.作用机制是在细胞胸苷激酶的作用下转化为活性代谢物单磷酸酯、二磷酸酯及磷酸胆碱的加成物，这些活性物抑制DNA聚合酶,竞争性地抑制脱氧胞嘧啶核苷-5'-三磷酸酯整合人病毒的DNA,缓DNA成,并使病毒DNA去稳定性,从而抑制病毒复制.因本品活性形态受细胞酶而不是病毒酶的作用,故病毒的突变不会使本品产生耐药性.临床上本品用于治疗敏感病毒引起的感染,如CMV视网膜炎、AIDS患者黏膜及皮肤HSV-I型和HSV-II型感染、乳头状瘤病毒感染等。本品毒性小，但有一定肾毒性，与丙磺舒合用可降低其肾毒性。